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【揭秘云南省重点实验室】建立复杂疾病非人灵长类动物模型 开展人类生物医学研究
发布时间:2019-06-24 17:13:00  来源: 云南网
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  视频制作 普建斌 刘畅 实习生 张露露 保琲

  人类目前正面临着诸如癌症、神经性疾病、老年病、代谢性疾病、传染病等一系列重大疾病的侵扰。针对这些威胁人类健康的复杂疾病,开发新型药物和疗法对于国民健康至关重要,开展人类生物医学研究“迫在眉睫”。

  以神经系统疾病为例,儿童神经发育疾病和老年人神经退行性疾病严重影响人类健康。如儿童自闭症的发病率不断攀升,已达到约1%的水平;阿尔茨海默病和帕金森病是排名前两位的神经退行性疾病,中国目前帕金森病患者人数近300万人,约占全球的50%,阿尔兹海默症的患病率为4.8%,人数近800万,每年还在快速增加。此外,代谢病如糖尿病患者人数为1.14亿,居全球之首。

视频截图

  探讨生命发育的过程,研究复杂疾病的发病机理,几乎每一次生物医学上的重大进步都与实验动物密切相关,但是找到合适并能真实重现人类病理和特征的动物模型并非信手拈来的易事。

  如何选取合适的动物模型进行生物医学试验?2003年,《自然》杂志载文:“非人灵长类和人之间基因组序列高度同源,是生物医学研究的最好模型。

  “非人灵长类动物与人类在遗传上具有高度的相似性。”例如,猕猴与人类基因的序列相似度约 95%,在解剖、生理、遗传,特别是在代谢和神经系统的结构与功能,如认知、情绪和社会行为等方面与人类有着高度的相似性。

  因此,非人灵长类动物具有其他实验动物无法替代的重要位置,是解析发病机理机制的钥匙,对人类疾病的精准医学研究及个性化治疗具有无可替代的作用。

  “以非人灵长类研究为切入点,解决生命科学的核心问题,既是挑战也是机遇。”2011年,云南省灵长类生物医学重点实验室在昆明建立。实验室主任理事长季维智院士介绍,实验室面向生物医学研究的重要科学问题和我国人口健康、新药和治疗新技术研究的重大需求,围绕非人灵长类早期发育、干细胞多能性和复杂疾病发病机理等基本生物学问题和疾病的生物治疗需求,建立从基础到医学转化的系统研究体系,深入研究早期发育、遗传和认知的生物学基础,揭示这些重要生命过程的规律,阐明复杂疾病的致病机理,为发展新药和新的治疗方法提供思路和科学依据。

  靶向基因编辑技术建立“瑞特综合征猴模型”

  2010年,季维智研究团队建立了我国首例表达绿色荧光蛋白(GFP)的转基因猕猴;

  2014年,实验室应用 CRISPR/Cas9和TALENs技术在世界上首次实现了食蟹猴和猕猴的基因敲除,并实现了猴生殖系细胞基因修饰;

  2017年建立了瑞特综合征(RTT)猴模型,证明基因敲除猴与临床患者高度相似,可以模拟基因工程小鼠不能模拟的许多病理特征,尤其是社会交往、高级认知和精细运动等行为。

  “转基因技术的诞生和发展为生物医学上建立动物模型开辟了新纪元,直接导致了对疾病更多的认识以及对新疗法的开发。”动物模型研究组组长陈永昌教授说,非人灵长类动物是许多人类特有疾病,尤其神经系统类疾病唯一或最合适的实验动物模型,通过将特定致病基因导入非人灵长类动物体内,伴随着动物个体发育同时模拟疾病的整个发病过程,由此获得的疾病动物模型在发病过程上更接近人类疾病的临床特征,这为分析疾病发生复杂的生物学过程提供了可能。

  “瑞特综合征(RTT)是属于自闭症谱系范畴的神经发育性疾病,通常导致男性胎儿在胚胎期流产,而患病的女孩在出生后6-18个月开始表现语言能力丧失、睡眠质量差、社交和认知障碍、大脑发育变缓、运动能力异常等综合症状。”陈永昌表示,缺乏理想的动物模型在一定程度上阻碍了瑞特综合征治疗方法的研究。

  “通过靶向基因操作构建基因编辑猴模型,是研究大脑功能和神经系统疾病的最佳途径。”为了建立瑞特综合征猴模型,昆明理工大学、云南省灵长类生物医学重点实验室和同济大学医学院等研究人员经过1年多的研究,2014年,率先成功实现了世界首例食蟹猴和猕猴的靶向基因敲除,此后获得了5五只瑞特综合征模型猴,接下来的两年多时间,实验室团队通过对模型猴的持续跟踪研究,证实了模型猴可以有效模拟临床患者的表型特征。

  “不同于啮齿类模型,MECP2基因突变的雄性小猴胎儿在胚胎期均流产,转录组分析发现基因表达及调控网络与人类临床患者类似;雌性动物存在睡眠障碍、主动社交显著减少、刻板行为增加、脑发育异常等;眼动跟踪(非人灵长类具有的高级认知能力)模式也与人类相似。” 陈永昌说,这一系列非常类似与人类临床患者的病理和行为学特征,为进一步寻找疾病的治疗办法奠定了基础。

  “瑞特综合征是一种严重的神经发育性疾病,时至今日仍然没有有效的治疗方法。该项研究工作再一次证明了猕猴作为脑疾病的动物模型,相比小鼠模型具有巨大优势;相关研究成果为在基因突变猴中开展下一阶段的药物筛选实验打下了坚实基础。”陈永昌介绍。

  通过对模型动物发育的持续跟踪,系统呈现了个体生长和疾病发生的动态过程,通过大脑影像持续跟踪模型猴大脑发育的结构变化模式,找到了模型猴发育过程中大脑结构异常的变化特点和规律。

  该研究成果于 2017 年发表于 Cell,这是首次利用非人灵长类对瑞特综合征从行为模式,病理发生及其机制的较系统研究,对深入开展非人灵长类大脑发育和疾病发生将产生深刻影响。

  “非人灵长类动物生殖周期长,生育数量少,饲养条件等因素决定了非人灵长类动物转基因研究是一项巨大的挑战。”陈永昌说,非人灵长类动物转基因研究,从跟踪国外传统转基因技术到确立靶向基因编辑技术国际领先地位的过程,实验室经历了一个快速成熟的过程。

  研究非人灵长类胚胎干细胞破解再生医学难题

  “中国每年大约有150万人因末期器官功能衰竭需要进行器官移植,仅约1万人能完成移植,器官需求存在巨大的缺口。”专家表示,采用传统器官移植方法,实际上无法获得足够的器官数量。

  作为新的医学革命,以干细胞治疗为核心的再生医学,已成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径。但这种医疗手段应用于临床之前,还需要大量的临床前安全性和有效性评价。因此,利用非人灵长类疾病动物模型,进行临床前的研究,建立干细胞治疗人类疾病的技术标准和规范,评估干细胞在体内的安全性和有效性,将是干细胞临床转化的关键。

  干细胞多能性是干细胞研究最核心问题之一。获得多能性胚胎干细胞是研究多能性以及保证干细胞自我更新和分化的关键基础,也是利用PSCs实现组织/器官再生的关键。

  之前,仅有啮齿类成功分离了能够形成嵌合体的多能性胚胎干细胞。关于非人灵长类是否存在多能干细胞和能否形成嵌合体,美国科学家对此持否定的观点(Cell,2012),即非人灵长类不存在体内发育多能性的胚胎干细胞。

  通过优化培养体系,提高了猴胚胎干细胞嵌合体构建效率,实验室首次获得嵌合体猴,还实现了包括生殖细胞在内的全身嵌合(Cell Stem Cell,2015)。这是除啮齿类动物以外,ESCs发育多能性的首次报道,对干细胞生物学的基础研究具有重要意义,为建立灵长类(含人)多能干细胞的鉴定标准、标准化培养和揭示细胞的多能性提供了研究材料和技术平台,为组织器官的体内再生提供了重要的研究基础。文章被Cell、Nature、Cell Stem Cell等国际一流杂志多次引用,国际同行评价这一成果不仅系统研究了胚胎干细胞多能性,而且为满足医疗需求在体内外再生人类具有功能的组织器官提供了坚实基础。

  传统二维贴壁培养无法产生足够的细胞数量满足临床和药物筛选的大量需求,干细胞的规模化培养是干细胞治疗和组织再生领域的另一个关键性技术。项目建立了规模化的三维悬浮培养体系,实现了对人和猴多能干细胞的长期稳定扩增;建立了简单的、条件限定、无生长因子的可规模化的三维心肌细胞分化体系,能快速、有效地产生跳动的心肌球以及生产更为成熟的心肌细胞。

  该技术体系实现了非人灵长类多能干细胞的可规模化培养以及分化,为培养心肌细胞用于疾病的研究、细胞的治疗和药物的筛选,提供了技术保障。实验室建立了非人灵长类多能干细胞向神经干细胞(NESCs)、神经细胞的标准化、可规模化培养分化和非人灵长类脑发育研究体系。

  在这一体系下,无论是在增殖速度、基因表达谱、核型以及细胞分化特性等干细胞质量的关键性指标方面都保持了长期的稳定性。移植后,NESCs 能够很好地整合到猴子的脑部,产生成熟和功能的神经元,与受体神经元形成突触性连接。

  进一步的实验表明,NESCs 可以分化为高纯度的大脑皮层投放性神经元,并能整合脑部,再生出成熟的大脑皮层投放性神经元。

  这些研究首次解决了NSCs在非人灵长类动物大脑皮层的整合、迁移和分化等关键性问题,证明了这些细胞的功能,为细胞治疗提供了重要的基础。

  下一步,实验室将在前期工作基础上,利用多能干细胞,结合非人灵长类动物靶向基因修饰技术,通过对体内构建组织器官的关键性技术的突破,建立体内构建特定组织器官的技术平台,为最终利用干细胞构建人类器官提供基础;以神经系统为代表,建立神经的非人灵长类疾病动物模型,并应用这些疾病模型开展干细胞移植的安全性、有效性的长期评价,促进神经细胞在体内的再生,推动干细胞进入临床。

  【实验室名片】

  云南省灵长类生物医学重点实验室于2011年成立并于当年被认定为省级重点实验室,是我省新型科研机构的优秀代表。实验室着眼于生物医学研究的重要科学问题和我国人口健康、新药和治疗新技术研究的重大需求,旨在建立从基础到转化的系统研究体系,为研究新药和新的治疗方法提供思路和科学依据,在复杂疾病的机理、诊断和治疗等方面取得突破。

  实验室成立以来先后承担了国家超级973项目、国家重大专项、省基础研究计划重大项目等一批项目,并取得了一系列重大成果,在应用基因编辑和干细胞技术建立疾病的非人灵长类动物模型及相关机理研究方面处于国际领先地位。

  云南网记者 龙彦 杨萍 

  

责任编辑:郭建丽
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